腸癌大咖共話轉移性結直腸癌靶向治療熱點

 2018年10月27-29日，第二屆中國抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會年會在湖北武漢成功召開，腫瘤靶向治療開展得如火如荼，其進展日新月異，本次大會特別邀請國內的腫瘤學基礎和臨床專家就相關領域醉心進展進行精彩的專題報告，深入探討前沿理論和熱點問題。腫瘤自尋有幸邀請到張克亮、袁瑛、曾珊、張濤、殷先利、劉鶯等教授，就轉移性結直腸癌整體治療策略及靶向治療相關熱點問題進行點評，詳見下文。

        腫瘤自尋：轉移性結直腸癌(mCRC)全程治療中，各種藥物充分暴露，病人生存獲益長。從這一觀點出發(fā)，臨床醫(yī)生應該如何制定mCRC患者的整體治療策略?

        張克亮教授(湖北省腫瘤醫(yī)院)：結直腸癌常見的治療藥物有5-FU、CPT-11、奧沙利鉑、西妥昔單抗、貝伐珠單抗等，如何合理布局并充分運用上述藥物，以使患者獲益大?這便需要臨床醫(yī)生制定有效的整體治療策略。針對不同的患者，手選藥物不同，并盡可能在全程治療中，使各種藥物充分暴露。譬如左半結腸野生型患者，一線治療可以選擇西妥昔單抗同化療聯(lián)合。當然，對外科醫(yī)生而言，考慮不是晚期一線治療或者維持治療的問題，出發(fā)點在于用藥對手術有何幫助。肝轉移結腸癌患者，化療方案如何設計，才有利于手術，并實現(xiàn)R0切除。圍手術期轉化治療，經縮瘤，將原不能切的患者變?yōu)槟芮?。同時我們也希望術后患者擁有一個醉好的治療方案，醉大程度保護患者肝臟的體系，使術后患者的生活質量得到提高。

        西妥昔單抗主要是針對腫瘤細胞，而貝伐單抗通過改變腫微環(huán)境來控制腫瘤，對于野生型患者一線應使用西妥昔單抗聯(lián)合化療，二線再使用貝伐單抗，全程管理，使患者生存獲益大化。

        腫瘤自尋：腸癌腫瘤原發(fā)部位有哪些臨床意義?

        袁瑛教授(浙江大學第二附屬醫(yī)院)：“原發(fā)瘤部位”是近年腸癌的一大熱點，對臨床有兩個方面的提示作用：

        ，對預后的提示價值。就目前上的大樣本數(shù)據(jù)顯示右半結腸癌的預后比左半結腸癌差，且隨著分期越晚，右半結腸癌的預后差更加顯著。但是這是混雜了治療的因素在其中。由于右半結腸癌有更多的dMMR和BRAF突變，若干年后，隨著抗PD-1/PD-L1藥物和BRAF抑制劑在臨床廣泛應用后，右半結腸癌的預后也會得到進一步改善。

        第二，原發(fā)瘤部位對臨床用藥有提示作用，在靶向治療領域，右半結腸癌KRAS基因和BRAF基因的突變率都是高于左半的，所以對于靶向藥物的療效也不同。晚期腸癌目前應用較多的靶向藥物主要有西妥昔單抗及貝伐單抗，就個人體會而言，如果是以轉化治療為目的，無論原發(fā)瘤位于左半結腸還是右半結腸，我依然會考慮西妥昔單抗同化療的聯(lián)合使用，因為這一聯(lián)用方案在轉化治療上緩解率良好，可帶來更高的R0切除率，除此之外還應考慮西妥昔單抗在圍術期的便利性。

        而對于晚期轉移灶不可切除患者，只能選擇姑息治療延長其生存，此時對于原發(fā)瘤位于左半結腸的患者，我會選擇西妥昔單抗聯(lián)合化療，以盡可能延長其生存。原發(fā)瘤位于右半結腸的患者我會優(yōu)先選擇貝伐單抗聯(lián)合化療，在二線、三線乃至再后線的治療中，仍然要考慮應用西妥昔單抗可能帶來的獲益。

        腫瘤自尋：對于左半野生型mCRC應該如何選擇一線治療方案?

        曾珊教授(中南大學湘雅醫(yī)院)：左右半結腸從其分子機理及解剖部位上看，需要按照兩種不同的腫瘤來區(qū)別對待。FIRE-3及CALGB/SWOG80405已經充分證實原發(fā)瘤位于左半全野生型的患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療相較貝伐單抗聯(lián)合化療，可獲得更長的中位生存時間，更低的死亡風險，對于左半結腸全野生型的患者，西妥昔單抗具有明確的一線治療的地位，被納入眾多指南、共識，包括NCCN、ESMO指南以及國內的專家共識都一致肯定了左半結腸全野生型的患者的西妥昔單抗的一線的治療的地位。

        腫瘤自尋：對于右半RAS野生型mCRC應該如何選擇一線治療方案?

        張濤教授(華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院)：從原發(fā)瘤部位來看，右半結腸相對預后不良，Ras野生型右半結腸患者治療方案的選擇需要根據(jù)目標來看，今年ASCO公布了一項研究，分析了FIRE-3研究中右半結腸早期腫瘤退縮以及緩解情況，結果顯示右半野生型患者應用西妥昔單抗聯(lián)合化療，可使早期腫瘤退縮比例及緩解率提高10%左右，深度應答比例提高8%左右，雖然無統(tǒng)計學差異，但是客觀數(shù)據(jù)反映出應用西妥昔單抗的獲益趨勢。因此對于右半野生型，雖然目前多推薦化療聯(lián)合貝伐單抗，但是化療聯(lián)合西妥昔單抗也是不錯的選擇。

        對于右半突變型患者，以控制疾病或延長生命為治療目的，多項研究數(shù)據(jù)顯示化療聯(lián)合貝伐單抗，生存時間獲益更長，因此以疾病控制為目的，貝伐單抗可優(yōu)先選擇。

        腫瘤自尋：腸癌領域的靶向藥物——抗-VEGF單抗和抗EGFR單抗在作用機制上有何不同?

        殷先利教授(湖南省腫瘤醫(yī)院)：貝伐單抗的作用機制主要是抗血管生成，而西妥昔單抗主要是作用于正常細胞或腫瘤細胞表面的EGFR，使EGFR無法與其配體正常結合，阻斷細胞內信號通路的傳導，達到抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡及抗轉移的作用，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生，西妥昔單抗作用靶點更。

        在臨床選擇方面，有證據(jù)表明對Ras野生型患者，尤其是晚期左半結腸癌，應用西妥昔單抗可以達到大抗腫瘤效果，獲得三年以上的總生存。

        腫瘤自尋：抗-VEGF單抗和抗EGFR單抗的使用順序是否影響療效?如何從作用機制上進行解釋?

        劉鶯教授(河南省腫瘤醫(yī)院)：抗EGFR治療和抗VEGFR的治療藥物的順序問題是近年大家關注的熱點。既往SPIRITT及PRODIGE18研究顯示，Ras野生型患者一線接受了貝伐單抗，疾病進展后，一組繼續(xù)使用貝伐單抗的跨線治療，另一組換用抗EGFR治療，結果顯示無論是換用了抗西妥昔單抗，還是帕尼單抗，患者并未從抗EGFR治療中獲得顯著生存收益，數(shù)據(jù)上甚至比繼續(xù)使用貝伐單抗的跨線治療有所縮短，盡管組間無統(tǒng)計學差異，但是臨床醫(yī)生受此影響，可能認為一線使用抗VEGFR治療，二線換用抗EGFR治療，對抗EGFR的后線治療的療效有所損失。

        因此除了一線的治療以外，后線藥物的安排順序也可能終導致生存差異。研究發(fā)現(xiàn)對于Ras野生型的患者如一線選用抗EGFR治療，二線換用貝伐單抗相較一線使用貝伐單抗二線再用西妥昔單抗，具有更顯著的生存獲益。基礎研究顯示腫瘤細胞如果出現(xiàn)抗EGFR治療耐藥，隨后會出現(xiàn)VEGFR的高表達，對這些耐藥細胞中加入抗VEGFR藥物，會再次顯示出更好的療效，而且逆轉了抗EGFR藥物的耐藥。因此抗EGFR與抗VEGFR在轉移性結腸癌治療中的順序需要進一步的探討，只有充分發(fā)揮每個藥物的作用，才能終讓患者大的生存獲益。