抗癌藥研發(fā)成績單：ASCO年會亮點

近一年一度的ASCO年會正在芝加哥舉行。這個有4萬多人參加的大會是腫瘤藥物研發(fā)成果的匯報會議，過去一年發(fā)現(xiàn)治療腫瘤新機理、已有藥物新用途、點付新藥療效、新診斷技術、主要腫瘤標準療法改進等多方面進展在這個重要會議上都有公布。今年大家普遍認為是個小年、即沒有太點付性的新技術出現(xiàn)，但是仍然有一些激動人心的進展，這里小結一下。

        1.K藥肺癌5年跟蹤數(shù)據(jù)

        早參加K藥KN001試驗的那批患者已經觀察5年以上。晚期肺癌以高度致死聞名，PD-1藥物上市之前的5年生存率僅為5%。本屆年會公布的K藥作為一線藥物令患者5年生存率達到23%、PD-1高表達患者更高達30%。如果患者一線使用化療后使用K藥5年生存率為15%、PD-1高表達患者為25%。這是對晚期肺癌治療的根本性改善、令肺癌這個*致死腫瘤脫貧奔小康。

        2.KRAS抑制劑AMG510顯示肺癌、結腸癌療效

        ASCO前安進已經公布了AMG510的一期臨床頂層數(shù)據(jù)，當時在KRAS G12C變異人群的總應答率僅為11%。但隨著時間推移，更多患者出現(xiàn)應答、尤其在肺癌。10位對已有藥物耐受晚期肺癌患者使用AMG510后有5位患者腫瘤縮小至少30%、其中一例是*應答，另有4位患者達到穩(wěn)定疾病、總疾病控制率為90%。另一個G12C變異較多的結腸癌效果略差，沒有患者應答、醉好結果為穩(wěn)定疾病。這是對KRAS這個靶點的高度肯定，不僅今天安進市值增加30億，其它開發(fā)KRAS抑制劑的生物技術公司也古票上揚，說明投資者認為這個機理潛力巨大、可以容納多個藥物。無法用共價藥物抑制的其它KRAS變異可能通過現(xiàn)在快速成熟的PROTAC等技術控制，這個老牌不可成藥靶點正在面臨生存危機。

        3.PARP抑制劑進入胰腺癌

        PARP抑制劑目前在BRCA變異卵巢癌和乳腺癌獲得上市批準，在前列腺癌也顯示一定療效。本屆年會阿斯列康公布了其PARP抑制劑Lynparza 在BRCA變異晚期胰腺癌作為維持療法的POLO試驗結果，Lynparza把這個人群的pFS幾乎翻倍、從3.8個月延長到7.4個月，兩年無進展患者比例也從安慰劑組的9.6%增加到22%。遺憾的是OS可能沒有延長(數(shù)據(jù)尚未*成熟、但預測與安慰劑區(qū)別甚微)，這可能與15%安慰劑組交叉使用Lynparza有關。雖然PARPi也毒性不小，但一般認為比化療還是更仁慈一點，所以即使沒有延長OS令患者免遭化療之苦也是進步。

        4.CDK4/6抑制劑終于顯示生存優(yōu)勢

        CDK4/6抑制劑在PR陽性/HER2陰性乳腺癌治療中起到重要作用，輝瑞的手創(chuàng)藥物Ibrance上市4年已經接近超重磅藥物。但是目前為止這類藥物尚未在對照試驗中顯示OS優(yōu)勢，本屆年會諾華公布Kisqali的MONALEESA-7 試驗結果打破了這個不良記錄。在絕經前PR陽性/HER2陰性乳腺癌患者中，激素療法背景上加入Kisqali令42個月生存率從46%增加到70%，大概降低29%的死亡風險。

        5.TIL顯示實體瘤療效

        細胞療法是現(xiàn)在的一個主要投資方向，但多數(shù)項目都是重復性的me-too項目。近統(tǒng)計有700多個CD19 CAR-T在臨床研究中，除非空不分子用CD19作為生化五期、市場是無法容納這么多高度類似產品的。CAR-T的大缺陷是實體瘤療效有限，TCR實體瘤前景更好但進展也比較緩慢。TIL不需要象TCR一樣預測新抗原、也不象CAR-T依賴腫瘤特異抗原，而是利用已經在腫瘤組織里的免疫細胞。Iovance的TIL療法LN145在末線惡黑(都對PD-1抗體耐藥)人群產生38%應答率、其中兩例CR，在末線子工井癌產生44%應答率、3例CR。這是相當不錯的數(shù)據(jù)。

        6.ADC膀胱癌療效顯著

        西雅圖基因的ADC藥物Enfortumab Vedotin在晚期膀胱癌產生44%應答率、12%*應答率。PD-1藥物在膀胱癌應答率有限、幾個在對照試驗中未能顯示OS優(yōu)勢，這個靶向Nectin-4的ADC提供了一個寶貴治療選擇。

        盡管這些進展令人欣慰，但不可否認的是晚期腫瘤治療難度、點付性進展有限。腫瘤雖然表象類似，都是生長失控、也都有腫瘤的*生物學標志，但其實各村有各村的高招、治療需要高度針對性。對每個腫瘤亞型運作機制的深度理解是發(fā)現(xiàn)高度有效藥物的戰(zhàn)略基礎，執(zhí)行上開發(fā)AMG510這樣黑科技調控難成藥靶點也很關鍵。今年ASCO雖然沒有PD-1那樣的廣譜、深度應答新療法出現(xiàn)，但在個別難治腫瘤還是出現(xiàn)了一些可喜可賀的進步。